克日，，，，，，，浙江大学医学院隶属邵逸夫医院妇产科与2121非凡合作完成的一项研究，，，，，，，乐成登上了国际期刊《Frontiers in Oncology》（2024年IF=3.3）。。。。。这项研究依托2121非凡临床基因组中心二代测序 (NGS) 平台，，，，，，，首次展现了中国卵巢癌患者中一种极为有数的基因组合——同时携带BRCA1与BRIP1基因致病性变异的“胚系双杂合性”（Germline Double Heterozygosity, GDH）的临床特征。。。。。并且通过与统一医院携带BRCA1/BRCA2胚系双杂合性致病变异的患者举行比照剖析，，，，，，，为我们展现了差别GDH组合对化疗耐受性和治疗效果的潜在影响，，，，，，，为卵巢癌的精准治疗带来了全新视角和名贵依据。。。。。
论文宣布截图
研究配景
卵巢癌是女性常见的恶性肿瘤之一，，，，，，，因其隐匿性强、早期难以发明，，，，，，，被称为“隐形杀手”。。。。。据统计，，，，，，，2020年全球报告了凌驾31万新病例和约20万殒命病例[1]。。。。。BRCA1和BRCA2基因变异是卵巢癌的主要危险因素。。。。。BRIP1基因作为BRCA1的“亲密伙伴”，，，，，，，同样加入DNA修复，，，，，，，是主要的肿瘤抑制基因。。。。。凭证美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南，，，，，，，BRCA1变异携带者终生患卵巢癌的危害高达39-58%，，，，，，，BRCA2为13-29%，，，，，，，而BRIP1则为5-15%[2]。。。。。
若是一小我私家同时携带两种差别基因的致病变异——“胚系双杂合性”（GDH），，，，，，，会爆发什么？？？？ ？这正是本次研究关注的焦点。。。。。此前，，，，，，，BRCA1/BRCA2双杂合性卵巢癌病例多见于欧洲，，，，，，，亚洲极为有数，，，，，，，而BRCA1/BRIP1双杂合性卵巢癌病例更是首次被报道。。。。。
该研究中纳入患者的临床特征
患者1，，，，，，，46岁女性，，，，，，，被诊断为晚期卵巢腺癌（FIGO IVB期），，，，，，，携带BRCA1:c.3288_3289del (p.Leu1098SerfsTer4)和BRIP1:c.3072del (p.Ser1025HisfsTer34) 两种致病变异。。。。。
该患者在接受5轮含铂化疗历程中，，，，，，，泛起严重的胃肠道副作用而阻止化疗。。。。。转诊至邵逸夫医院妇产科后，，，，，，，接受3个周期新辅助化疗后手术，，，，，，，术后特殊接受了3个周期的含铂化疗。。。。。这时代由于1-4级显著的血液学毒性，，，，，，，需要举行多次药物剂量调解，，，，，，，且术后并发乳糜漏，，，，，，，治疗耐受性较差。。。。。该患者现在接受奥拉帕利（PARP抑制剂）维持治疗，，，，，，，门诊随访17个月（至2024年底），，，，，，，且没有新的病灶泛起，，，，，，，疾病坚持稳固。。。。。
患者1的家系谱图和分子检测效果
患者2，，，，，，，44岁女性，，，，，，，被诊断为高级别浆液性卵巢癌（FIGO IIIC期），，，，，，，携带BRCA1:c.4065_4068del(p.Asn1355LysfsTer10)和BRCA2:c.5073dup(p.Trp1692MetfsTer3) 两种致病变异。。。。。
该患者耐受化疗优异，，，，，，，完成6个周期含铂计划后接受奥拉帕利维持治疗，，，，，，，随访53个月无疾病复发（至2024年底）。。。。。该患者没有泛起疾病复发，，，，，，，预后理想。。。。。
患者2的家系谱图和分子检测效果
精准医疗的启示：基因组合决议治疗战略
1. GDH的异质性
两例患者均接受了全外显子组测序（WES）确认基因变异，，，，，，，且均获益于PARP抑制剂维持治疗。。。。。两位患者虽同为“胚系双杂合性”，，，，，，，但差别的基因组合 (BRCA1/BRIP1 vs. BRCA1/BRCA2) 却带来了截然差别的化疗耐受性和术后恢复。。。。。这提醒我们，，，，，，，GDH并非一个简单看法，，，，，，，内部保存显著异质性，，，，，，，值得更深入研究。。。。。
2. BRCA1/BRIP1组合的挑战
机制上，，，，，，，BRCA1和BRIP1的结构域在DNA修复通路中至关主要。。。。。双杂合性变异可能严重削弱细胞修复铂类化疗引起DNA损伤的能力，，，，，，，且BRIP1变异还可能增添血液学毒性危害。。。。。临床上，，，，，，，对这类患者应个体化调解化疗剂量，，，，，，，亲近监测血液学指标，，，，，，，须要时提前接纳支持治疗。。。。。
3. PARP抑制剂的普适性
令人鼓舞的是，，，，，，，两名患者都从PARP抑制剂奥拉帕利的维持治疗中获益，，，，，，，病情获得了有用控制。。。。。这再次印证了PARP抑制剂在BRCA相关卵巢癌治疗中的主要职位，，，，，，，也为GDH患者提供了有用的靶向治疗选择。。。。。
4.早筛与遗传咨询的主要性
在研究中，，，，，，，凭证文献统计发明，，，，，，，GDH患者发病年岁可能更年轻，，，，，，，且多为晚期。。。。。这提醒我们，，，，，，，关于有家族肿瘤史或切合遗传性肿瘤筛查指征的女性，，，，，，，应增强早期筛查和遗传咨询，，，，，，，以便及早发明危害，，，，，，，接纳预防或干预步伐。。。。。
研究小结
本研究首次对卵巢癌中BRCA1/BRIP1 GDH变异举行了表征，，，，，，，并将其临床影响与BRCA1/BRCA2 GDH变异举行了较量。。。。。研究效果强调了差别GDH变异组合对化疗耐受性及治疗效果的影响差别。。。。。效果提醒，，，，，，，携带BRCA1/BRIP1 GDH变异的患者，，，，，，，可能需要针对铂类化疗举行个体化剂量调解，，，，，，，以在最大限度施展疗效的同时降低毒性。。。。。别的，，，，，，，为减轻血液学毒性，，，，，，，或需更频仍地监测全血细胞计数，，，，，，，并及早或预防性使用造血生长因子及提供营养支持。。。。。鉴于本研究样本量有限（n=2），，，，，，，且缺乏功效性验证，，，，，，，这些效果需审慎解读，，，，，，，仅作为天生假设的依据。。。。� ；；；；；；；剐枰徊降墓π院土俅惭芯�，，，，，，，以深入剖析其分子机制并优化GDH相关卵巢癌的治疗战略。。。。。
随着多基因检测手艺的普及，，，，，，，越来越多有数基因组合将被发明。。。。。未来，，，，，，，我们期待通过综合基因信息、临床体现和治疗反应，，，，，，，真正实现“一人一策”，，，，，，，为患者量身定制最佳治疗计划，，，，，，，提升生涯质量与预后。。。。。
参考文献
[1] Huang J, Chan WC, Ngai CH, Lok V, Zhang L, Lucero-Prisno DE, et al. Worldwide Burden, Risk Factors, and Temporal Trends of Ovarian Cancer: A Global Study. Cancers (Basel). 2022 Apr 29;14(9):2230.
[2] NCCN Guidelines Version 1.2026: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, Pancreatic, and Prostate
